Les origines de la réduction neurochimique en psychiatrie : l’apport suédois .

Au cours de l’histoire, les pratiques expérimentales (laboratoire), cliniques et thérapeutiques (gestes médicaux) supposent la création d’outils, transformés selon des exigences spécifiques. Réciproquement, les outils transforment les pratiques, orientent vers certaines options théoriques, modèlent certaines représentations des maladies.

Le cas des neuroleptiques est à cet égard exemplaire. En dehors de la transformation des pratiques psychiatriques, leur introduction comme outils thérapeutiques aura deux conséquences : l’extension de la théorie des médiateurs chimiques au niveau cérébral et le renforcement de l’hypothèse de l’origine neurochimique de la maladie mentale. L’attribution d’une fonction centrale aux monoamines cérébrales et d’un rôle possible de celles-ci au niveau pathologique sont notamment consécutives aux premières études sur les effets biochimiques et pharmacologiques de la réserpine, dont l’introduction en thérapeutique suivit de peu celle de la chlorpromazine.

Ce n’est donc pas de l’histoire de la découverte des neuroleptiques dont il va être question ici, mais de ses conséquences théoriques en neurochimie et en psychiatrie. On se propose ainsi de reconstituer quelques éléments du puzzle de l’histoire complexe des origines de la réduction neurochimique, en suivant plus particulièrement les travaux de l’école suédoise.

Une neurochimie cérébrale en panne.

Au début des années cinquante, la neurochimie cérébrale semble au point mort. Pour des raisons de complexité anatomique et de limites instrumentales, la pénétration de la théorie chimique de la neurotransmission au niveau central sera lente. Les neurotransmetteurs classiques s’avéraient décevants. On trouvait peu d’acétylcholine au niveau central 1. De même la noradrénaline identifiée par le suédois Ulf Svante Von Euler en 1946 au niveau périphérique se trouvait être à l’état de traces dans le cerveau (travaux de Marthe Vogt). Le consensus autour d’une neurotransmission chimique restait limité au niveau du système nerveux périphérique, et ce d’autant qu’à cette époque, grâce aux travaux des neurophysiologistes anglo-saxons, il existait déjà une logique suffisamment puissante pour expliquer les caractéristiques de l’activité centrale la plus élémentaire, à savoir l’activité réflexe, en évitant de sortir d’un déterminisme strictement électrique faisant appel à des circuits neuronaux et aux propriétés électrophysiologiques du neurone. En conséquence, bien que l’idée d’une origine organique des troubles mentaux fût récurrente dans l’histoire de la psychiatrie, en l’absence de bases neurochimiques fonctionnelles, la psychiatrie biologique restait pour beaucoup un rêve hérité de Bayle ou de Moreau de Tours et relayé par la psychiatrie expérimentale, et semblait condamnée pour longtemps à l’empirisme des thérapeutiques de choc.

La sérotonine.

C’est donc dans ce contexte peu favorable pour la neurochimie qu’apparaissent les neuroleptiques2. En 1955, Delay et Deniker proposent de baptiser ainsi ce nouveau groupe de médicaments récemment introduits en thérapeutique, constitué de la chlorpromazine et de la réserpine. Une masse considérable d’études pharmacologiques va alors s’accumuler concernant ces dérivés et aussi le LSD, dont on vient de découvrir les propriétés hallucinogènes. Rapidement on spécule sur les interactions entre trois substances à la mode : LSD 3,réserpine 4 et sérotonine. On comprend bien l’intérêt de pharmacologues pour le LSD et la réserpine. Quid de la sérotonine ?

On a déjà évoqué la vive déception engendrée dans les années cinquante par les neurotransmetteurs « classiques ». C’est alors que la sérotonine vint renouveler le champ des recherches en devenant « la drogue pour toutes les saisons » selon le mot de Vittorio Erspamer. Celui-ci avait fait commencer l’histoire en 1938 en identifiant une substance vasoconstrictrice dans les cellules entero-chromaffines de la muqueuse gastro-intestinale, qu’il avait baptisée entéramine.À cette époque, il était impossible de détecter les substances d’action pharmacologique, en particulier les « amines biogènes », selon l’expression de Guggenheim, autrement que par des tests biologiques utilisant les organes isolés. Initialement la sérotonine n’est qu’un simple contaminant vasoactif de ces tests. La substance est oubliée jusqu’à ce qu’en 1948, en étudiant la rénine et l’angiotensine, Irvine Page détecte un contaminant vasoactif des tests biologiques, baptisée sérotonine, et avec Rapport l’isole chimiquement.

En 1951, Erspamer à son tour détecte une substance excitant les cœurs de mollusques dans les glandes salivaires de certains d’entre eux, puis identifie sa vieille entéramine à la sérotonine (1952). La substance est assez ubiquitaire : à son tour la zoologue Betty Twarog détecte la sérotonine comme substance neurotoxique présente dans les glandes salivaires, c’est-à-dire les glandes à venins, de certains d’entre eux. En 1953, elle découvre avec Page qui avait commencé sa carrière comme neurochimiste, que la même substance est localisée dans le cerveau 5. Commence alors un véritable engouement pour cette substance. Car on se trouvait bien devant une série de faits suggérant une véritable fonction centrale de la sérotonine : localisation dans le cerveau, structure voisine du LSD, lui-même dérivé indolique d’action centrale, et même antagonisme pharmacologique avec celui-ci, comme l’avaient montré sur l’intestin isolé les travaux de John Gaddum, un des grands spécialistes des tests biologiques de l’époque. Notons pour finir la localisation intestinale de la sérotonine alors que des spéculations avaient déjà eu lieu sur la cause « intestinale » des psychoses6. Ainsi selon le mot de Gaddum, à cause de son antagonisme avec le LSD, la sérotonine était peut-être « la substance qui nous empêchait de devenir fou » (1953)7.

Mais revenons aux neuroleptiques. L’interaction de la sérotonine avec le LSD amène naturellement une question� : qu’en était-il des dérivés récemment introduits en thérapeutiques la réserpine et la chlorpromazine ? En 1955, à Bethesda (Maryland), au National Heart Institute, Bernard Brodie va rapprocher la sérotonine et la réserpine. L’observation des périodes de sommeil chez la souris l’amène à conclure que probablement la réserpine, comme la sérotonine, est antagonisée par le LSD. Un progrès instrumental confirmera ce rapprochement réserpine-sérotonine. Lorsque dans le laboratoire de Parkhust Shore on construisit le premier spectrofluorimètre, il devint possible de doser les amines et leurs précurseurs dans les liquides biologiques. Avec Shore, Brodie va alors montrer la disparition de la sérotonine des tissus et l’apparition des métabolites urinaires au cours du traitement des souris par la réserpine. Ce fut la première démonstration de l’effet d’un agent psychotrope sur un agoniste supposé endogène. Brodie va proposer dans son fameux article 1955 que la réserpine, en bloquant le mécanisme de stockage du médiateur sans en inhiber la synthèse, induit une libération continue de sérotonine dans la fente synaptique, ce qui explique ses effets hypotensifs. Suivent alors une déplétion en sérotonine et la fuite urinaire des métabolites8.

Le point capital est que simultanément sont suggérés un mécanisme d’action pharmacologique et un mode physiologique de transmission, première illustration du rôle heuristique des psychotropes en neurochimie fondamentale. Grâce à Brodie et à la réserpine, la sérotonine fait son entrée dans le club très fermé des neurotransmetteurs centraux putatifs. Commence alors un véritable âge d’or pour les amines cérébrales. Car en dépit du scepticisme des pionniers anglais des amines biologiques l’article de Brodie de 1955 atteindra d’emblée un taux de citation extrêmement élevé, comme le fait observer Gérald Curzon9. On peut voir dans la sérotonine le premier maillon véritable d’une neurochimie fonctionnelle au niveau cérébral. Sa fonction neurotransmettrice ne sera finalement reconnue qu’avec la microiontophorèse dans les années soixante. Le deuxième maillon sera représenté par la dopamine.

La dopamine.

Mais pourquoi faire appel à la sérotonine ? Ne pouvait-on pas simplement envisager une action de la réserpine sur les neurotransmetteurs déjà connus, les catécholamines (adrénaline, noradrénaline) ? C’est ici qu’entre en scène le jeune Suédois Arvid Carlsson (Lund). Celui-ci arrive à Bethesda au laboratoire de Bernard Brodie, désireux de s’engager plus avant dans la pharmacologie chimique. Il suggère sans succès à Brodie et à Shore de tester l’action de la réserpine sur la libération des catécholamines. Car Carlsson croit aux bonnes vieilles catécholamines. L’école suédoise dispose déjà d’une solide expérience des monoamines, avec deux très grands noms de la synapse noradrénergique, Ulf Svante Von Euler et Nils Hillarp.

Après l’identification du transmetteur sympathique à la noradrénaline (1946), la plupart des travaux de recherche de Von Euler avaient été consacrés à l’étude de la distribution de la noradrénaline dans les tissus, son excrétion durant différentes situations physiologiques et pathologiques et sa quantification. De fait, on assiste dans les années cinquante à une véritable explosion dans ce domaine et Von Euler lui même recense 750 références en moins de dix années 10, participant de cette période de l’âge d’or des amines cérébrales. Mais sous quelle forme se trouvait la noradrénaline dans l’axone� ? Au début des années cinquante, l’histochimie pouvait détecter les cellules chromaffines dans les tissus mais ne pouvait y distinguer noradrénaline et adrénaline. Les premières méthodes basées sur l’histochimie de fluorescence 11 permettaient de localiser les catécholamine dans les cellules chromaffines de la médullosurrénale mais n’étaient pas assez sensibles pour être utilisées aux terminaisons nerveuses. Le groupe de Hillarp décrira une méthode permettant de colorer sélectivement la noradrénaline et montrera que les catécholamines de la médullosurrénale étaient liées à des particules subcellulaires, résultat confirmé par l’équipe de Blashko 12. Ce pouvait être également le cas des terminaisons adrénergiques. Utilisant la microscopie électronique, Von Euler et Hillarp vont finalement mettre en évidence les granules noradrénergiques dans les terminaisons nerveuses 13.

De retour à Lund, Carlsson s’associera tout naturellement avec Hillarp et les deux auteurs montreront assez rapidement la déplétion des catécholamines consécutive à l’action de la réserpine, au niveau de la médullosurrénale, puis au niveau des terminaisons nerveuses sympathiques. Pour préciser le lien entre la déplétion en catécholamines cérébrales et action neuroleptique de la réserpine, Carlsson tente alors de reconstituer le stock de catécholamines en administrant des précurseurs connus des monoamines, comme la DOPA, qui, à la différence de ces dernières, passent la barrière hématoencéphalique. La DOPA se trouve avoir une action antiréserpine, et même stimulante chez les animaux non prétraités alors qu’un précurseur de la sérotonine, le 5-hydroxytryptophane, n’est pas antagoniste. Ceci prouvait que l’action de la réserpine était davantage liée à un déficit en catécholamines qu’en sérotonine, contrairement aux thèses de Brodie. Elle viderait en quelque sorte le cerveau de ses catécholamines 14.

Carlsson remet en cause une hypothèse pharmacologique, mais il ira plus loin. Ces données et spéculations concernant le mode d’action de la réserpine, confortaient toutes l’idée d’un rôle central des monoamines. Malheureusement les techniques spectrofluorimétriques ne permettaient plus de mesurer correctement les taux de catécholamines cérébrales après administration de réserpine. Malgré ces limites instrumentales, il semblait qu’en dépit de son action antiréserpine, la DOPA ne semblait pas reconstituer le stock de noradrénaline. Ne pourrait-elle pas cependant reconstituer un de ses précurseurs ? D’où l’intérêt de Carlsson pour la dopamine, précurseur immédiat de la noradrénaline et de l’adrénaline, connue comme étant faiblement sympathomimétique et pour lesquelles il pourra développer une méthode spectrofluorimétrique spécifique. Carlsson montrera que la dopamine se reconstitue dans le cerveau des animaux auxquels on administre de la DOPA après prétraitement à la réserpine, et que cette accumulation correspond bien à la réponse antiréserpine. La dopamine est d’ailleurs normalement présente dans le cerveau où ses taux semblent comparables à ceux de la noradrénaline et où elle disparaît complètement après action de la réserpine. Pour Carlsson la déduction est claire : la dopamine est elle-même un agoniste à part entière au niveau central et n’est pas un simple précurseur de la noradrénaline 15.

Là encore simultanément sont suggérés un mécanisme d’action pharmacologique et un mode physiologique de transmission. Après la sérotonine la dopamine devient à son tour candidate à une fonction de neurotransmetteur central. C’est donc la réflexion et le travail expérimental sur le mode d’action de psychotropes comme la réserpine et la chlorpromazine vont étendre le champ neurochimique en conduisant à l’invention de nouveaux neurotransmetteurs centraux : sérotonine et dopamine.

La neurologie.

L’introduction de la réserpine et la réflexion sur son mode d’action auront un prolongement en neuropathologie, avec les premières hypothèses dopaminergiques de l’école de Carlsson, ce qui constitue une démonstration supplémentaire de la valeur heuristique considérable des drogues à cette époque. Les effets extrapyramidaux (Parkinson-like) de la réserpine étaient connus. Or on savait que la maladie de Parkinson est liée à des anomalies anatomo-fonctionnelles des corps striés. Bertler et Rosengren, élèves de Carlsson montreront la distribution de la dopamine et de la noradrénaline cérébrale. Les corps striés se révèlent plus riches en dopamine qu’en sérotonine ou en noradrénaline. Dès lors, la maladie de Parkinson ne serait-elle pas due à une diminution de la concentration striatale de dopamine� ? Cette hypothèse dopaminergique de Carlsson sera confirmée par l’ukrainien Oleh Hornykiewicz (Vienne) qui dosera la dopamine dans les corps striés de malades décédés : les concentrations sont diminuées dans les corps striés et normales dans les autres zones. Ce fut donc en neurologie plus qu’en psychiatrie que les progrès théoriques et thérapeutiques induits par la neurochimie furent les plus manifestes. Succès thérapeutique spectaculaire ; si on administre la DOPA, il y a régression des troubles. Mais aussi prolongements théoriques ; après l’hypothèse dopaminergique de Carlsson suivront des études visant à localiser plus précisément la dopamine et qui montreront sa présence particulière dans le ganglion basal, composante du système extrapyramidal.

Carlsson va donc proposer pour la dopamine un rôle de contrôle des fonctions motrices extrapyramidales, dont le déficit cause la fameuse maladie de Parkinson et l’excès la chorée 16. Les résultats concernant la dopamine furent exposés aux Symposiums sur les catécholamines organisés à Bethesda (1958), Londres (1960), Stockholm (1961), et rencontrèrent le scepticisme dans l’idée même que les catécholamines pourraient jouer un rôle comme agonistes centraux et influencer le comportement. Dans un article autobiographique, Carlsson évoque longuement la mauvaise réception de ses résultats chez les pionniers, surtout anglais des catécholamines à Londres en 1960 17. Il évoque quelques objections techniques et cite la conclusion de Vogt que ces théories concernant la relation entre les catécholamines, la sérotonine et le comportement est « �une construction qui un jour devra être amendée ». La raison en est simple. Il est habituel de présenter la marche triomphante de la neurochimie à partir des années cinquante avec l’âge d’or des amines cérébrales. Mais au sortir des année cinquante, la neurochimie cérébrale est en réalité encore balbutiante. Les succès thérapeutiques de la maladie de Parkinson sont tels que l’on va alors chercher à impliquer les neurotransmetteurs dans d’autres maladies neurologiques comme l’épilepsie, mais sans succès. En l’absence de données histochimiques et moléculaires complètes sur la synapse noradrénergique ou dopaminergique les interactions psychotropes – neurotransmetteurs restent très hypothétiques. Après le Symposium de Londres de 1960, Carlsson décide donc de développer la neurochimie dans deux directions : les interactions psychotropes neurotransmetteurs et la visualisation des catécholamines dans les tissus. Ceci l’amènera, on va le voir, à l’hypothèse dopaminergique pour les neuroleptiques, et aux premières tentatives de cartographie cérébrales.

Le mode d’action des psychotropes.

Naturellement l’hypothèse dopaminergique sera proposée pour les neuroleptiques par Carlsson. Il cherchera à obtenir avec la chlorpromazine une déplétion cérébrale identique à celle que Brodie avait obtenue avec la réserpine�mais sans succès. Sa théorie dopaminergique serait-elle fausse pour la chlorpromazine ? En réalité les mécanismes d’action des neuroleptiques se révéleront bien plus complexes. La théorie des médiateurs va être à même de rendre compte de cette complexité. Celui de la réserpine fut encore contesté au Symposium sur les catécholamines de Stockholm en 1961, comme en témoignent les débats autour des « faux neurotransmetteurs ». Udenfriend avait montré que l’alpha-méthyl métatyrosine était capable de déprimer le stock de noradrénaline alors qu’elle laissait le stock de sérotonine intact et en dépit de la déplétion totale des stocks de noradrénaline, Brodie signale qu’aucune sédation ne survient après traitement avec cet agent, et y verra naturellement un argument en faveur de sa thèse d’un mécanisme d’action de la réserpine relié à une déplétion en sérotonine. L’action centrale de la réserpine pourrait être non pas reliée à un déficit en catécholamines, mais plutôt induite par la fuite de sérotonine. Carlsson montrera en fait que les acides alpha-méthylés comme l’alpha-méthyl métatyrosine correspondent à des produits décarboxylés qui déplacent les catécholamines de leur lieu de stockage de façon stœchiométrique. Ces agents, contrairement à la réserpine, ne bloquent pas le mécanisme de stockage des amines. Les amines formées à partir de ces acides alpha-méthylés étaient capables d’être confondues avec le médiateur endogène déplacé et de remplir partiellement les fonctions de transmetteur 18. L’alpha-méthyl métatyrosine est en quelque sorte un « faux précurseur » conduisant à un « faux neurotransmetteur », d’où la déplétion en noradrénaline. Leur mode d’action peut être différent de celui de la réserpine mais concerner cependant le même neurotransmetteur 19.

En fait, c’est la combinaison des études histochimiques, biochimiques et isotopiques d’Axelrod, Iversen, Glowinski et Carlsson qui va progressivement éclairer le mode d’action des psychotropes.

Celui-ci se précisera d’abord après les travaux de Juliu Axelrod Bethesda) sur la recapture et l’inactivation du neurotransmetteur. De nombreux psychotropes inhibaient la recapture, ce qui apportait un premier éclaircissement sur leur mode d’action. En 1959 en effet, Axelrod découvrit que la recapture de la noradrénaline pouvait être inhibée par la réserpine, la chlorpromazine, l’imipramine. Ceci était contraire aux thèses de Brodie mais aussi à l’hypothèse initiale de Carlsson pour qui l’action de la réserpine était strictement intracellulaire. Le groupe d’Axelrod utilisera pour la première fois de la noradrénaline radioactive en injection et montreront que celle-ci est captée sélectivement dans les fibres sympathiques. Plus précisément, étudiant la libération de la noradrénaline marquée après stimulation du nerf splénique, il conclura que la majeure partie de la noradrénaline est recaptée par la terminaison sympathique, une autre partie étant libérée dans le courant circulatoire, et enfin une autre partie étant inactivée par la COMT (catéchol O-méthyl transférase), enzyme de dégradation qui sera purifiée et étudiée par le groupe d’Axelrod. Des études ultérieures sur cette recapture seront effectuées notamment par le groupe d’Iversen montrant qu’il existe bien une recapture extraneuronale et un catabolisme tissulaire 20. La technique d’injection intra-ventriculaire des monoamines marquées proposée par Glowinski en 1965 sera un pas supplémentaire 21. Deux mécanismes de concentrations tissulaires seront détectés : une recapture au niveau de la membrane cellulaire, sensible à l’imipramine et une recapture au niveau des granules de stockage, sensible à la réserpine. La réserpine agit irréversiblement sur les granules de stockage des monoamines (sérotonine, noradrénaline, dopamine) et altère leur capacité de stockage des monoamines donc leur libération par exocytose…

Les neuroleptiques comme la chlorpromazine ou l’halopéridol doivent bloquer la transmission synaptique de la dopamine en se fixant sur les récepteurs. Pour contrecarrer ce blocage, il y a une accélération du métabolisme de la dopamine. Lors de l’administration de certains neuroleptiques, ce n’est pas la concentration cérébrale des médiateurs qui est modifiée mais leur vitesse de renouvellement : leur synthèse accélérée équilibre leur libération sans l’espace synaptique suite à un blocage des récepteurs à la dopamine au niveau des synapses. Ceci supposerait que les neurones pouvaient augmenter leur activité en réponse à un blocage des récepteurs.

Cette hypothèse de l’action de la chlorpromazine bloquant les récepteurs dopaminergiques fut exposée par Carlsson en 1963 22. C’était la première fois qu’un mécanisme biochimique spécifique d’action de la chlorpromazine était proposé, à savoir un rétrocontrôle par l’intermédiaire d’un récepteur.

Dans les années soixante-dix, on démontrera bien l’existence d’autorécepteurs sur le versant présynaptique 23. Cet article de Carlsson de 1963 est donc d’une importance considérable, au moins égale à celui de son rival Brodie de 1955 et qui concernait la réserpine. Si la réception en est d’abord médiocre, c’est que les travaux concernant le mode d’action des psychotropes se multiplient dans les année soixante.

La cartographie cérébrale.

On se rappelle qu’après son échec au congrès de 1960, Carlsson avait décidé d’approfondir l’histochimie des catécholamines. Il faut encore souligner l’importance des contributions histochimiques d’Axelrod 24. Mais la cartographie cérébrale commence effectivement qu’avec l’utilisation systématique de l’histochimie de fluorescence 25. Poursuivant la tradition de Von Euler et de Hillarp,l’école suédoise identifiera ainsi pour la première fois des systèmes neuronaux selon le neuromédiateur qu’ils contiennent. Des travaux systématiques de localisation des amines biogènes dans les neurones et de cartographie des voies monoaminergiques seront réalisés à Stockholm par le « groupe des monoamines » dirigé par Hillarp (Fuxe, Dahlström), à Lund (Bertler, Falck), à Göteborg (Carlsson, Häggendal, Andén, Glowinski). Ils seront suivis des premières études fonctionnelles. Cependant les connaissances fonctionnelles concernant les neurones monoaminergiques et leur rôle dans les désordres neurologiques et psychiatriques resteront évidemment beaucoup plus pauvres que la topographie des systèmes et la morphologie des synapses. Cette morphologie synaptique ou neuronale ne permettra même pas de prédire la nature du fonctionnement chimique. Les considérations spatiales cytomorphologiques ne rendent pas compte de la diversité neurochimique ou des fonctions présumées des neurotransmetteurs. D’emblée, les cartographies chimiques et nerveuses ne se superposeront pas toujours de manière convaincante 26.

Hypothèses monoaminergiques des troubles mentaux.

Tout ceci semble nous amener bien loin de la réduction neurochimique de la maladie mentale. Et pourtant ce sont ces données pharmacologiques et neurochimiques qui amèneront les psychiatres commenceront vivement à s’intéresser à la neurotransmission et au métabolisme des neurotransmetteurs… En dépit des réserves de certaines écoles de pensée psychiatriques, l’emploi de la psychochimie se généralisera après les années soixante. Mais on voudra aller beaucoup plus loin… On se rappelle qu’après avoir montré l’antagonisme du LSD et de la sérotonine sur l’intestin isolé, Gaddum avait déclaré en forme de boutade que la sérotonine était « la substance qui nous empêchait de devenir fou » Cette conception simpliste se retrouvera dans le fameux livre de Woolley : Les bases biochimiques des psychoses 27. Les psychotropes amélioraient les symptômes des maladies mentales, ils interagissaient avec les neurotransmetteurs, donc les maladies mentales pouvaient avoir pour origine ces neurotransmetteurs.

Mais ce syllogisme était suggéré par des données empiriques nombreuses… Le traitement des parkinsoniens par la DOPA provoque symptômes ressemblant à ceux de la schizophrénie symptôme cessant sous effet chlorpromazine ou à l’arrêt de la dopathérapie. Les amphétamines, qui potentialisent l’action de la dopamine, provoquent également des symptômes similaires à la schizophrénie… Dès lors la dopamine elle-même ne pourraitelle pas causer des troubles schizophréniques ou même être la cause de la schizophrénie ? Solomon Snyders formulera son hypothèse dopaminergique de la schizophrénie à la suite de travaux comme ceux de Carlsson 28. Ainsi c’est la capacité des agonistes comme les amphétamines, et des antagonistes des catécholamines comme les neuroleptiques, à induire et éviter respectivement les syndromes psychotiques, qui aboutira à la formulation de la très débattue « hypothèse de la dopamine » pour la schizophrénie. Le mécanisme biochimique en serait une hyperdopaminergie, ou ce qui produit le même résultat, une hypersensibilité des récepteurs post-synaptiques.

Par ailleurs les antidépresseurs inhibaient non seulement la recapture de la noradrénaline mais aussi selon les molécules de la sérotonine ou de la dopamine, et augmentaient leur concentration au niveau des récepteurs 29. La dépression ne pouvait-elle être liée à un déficit en l’un ou plusieurs de ces transmetteurs ? Les travaux de Glowinski et Axelrod renforcèrent « l’hypothèse naissante d’une origine monoaminergique des dépressions en suggérant que les propriétés thymoanaleptiques de l’imipramine et de ses dérivés pouvaient être en partie liées à leur capacité de faciliter la transmission noradrénergique en inhibant la recapture du neurotransmetteur dans les terminaisons nerveuses »30. Carlsson soutiendra l’idée de la dépression comme syndrome : certains symptômes étant liés à la sérotonine, d’autres à la noradrénaline.

L’hypothèse un transmetteur – une maladie, si commode pour les firmes pharmaceutiques, deviendra une hypothèse dominante de la psychiatrie biologique jusque vers 1980. Par la suite, la découverte de nouveaux transmetteurs, de l’hétérogénéité des récepteurs, et des intrications entre neurotransmetteurs et sécrétions hormonales obligeront à des considérations plus prudentes sur le support biochimique des troubles mentaux. Le mode d’action des psychotropes est quand à lui toujours l’objet de débats. Il n’en reste pas moins que c’est la discussion autour de ces modes d’actions des psychotropes, initialisée dans les années cinquante, qui va conforter le paradigme de la psychiatrie biologique : la réduction neurochimique de la maladie mentale.

Conclusion.

Les outils thérapeutiques transforment les pratiques, mais aussi orientent vers certaines options théoriques, disionsnous précédemment. L’introduction des psychotropes en thérapeutique aura ainsi pour conséquence théorique importante le renforcement et l’extension centrale de la théorie des médiateurs chimiques, jusque-là limitée au système nerveux périphérique 31. Celle-ci va proposer une richesse d’interprétation considérable concernant le mode d’action des psychotropes nouvellement synthétisés. Les outils thérapeutiques deviennent alors outils de recherche pour la neurochimie fondamentale, notamment avec la mise au point de techniques permettant de mesurer les modifications de la chimie cérébrale suite à leur administration. On assiste donc à une transformation de la recherche fondamentale par les psychotropes. Réciproquement la transformation progressive de la psychopharmacologie en une discipline moléculaire deviendra alors possible, la recherche fondamentale sur les récepteurs transformant la recherche sur les psychotropes. Les interactions pharmacologie-neurochimie ne cesseront alors plus d’être réciproques.

Mais les outils thérapeutiques modèlent aussi certaines représentations des maladies. Ainsi l’enthousiasme de la psychiatrie biologique pour la nouvelle neurochimie des médiateurs s’explique autrement que par les succès thérapeutiques des psychotropes dont elle propose des mécanismes d’action. Les psychotropes et les médiateurs semblaient enfin à même de réaliser un vieux rêve, entretenu par la psychiatrie expérimentale, celui d’attribuer une cause organique aux troubles mentaux. Mais c’est à partir de la discussion sur le mode d’action des psychotropes qu’une réduction neurochimique en psychiatrie devint sérieusement envisageable. Au-delà de la « révolution thérapeutique des tranquillisants » se nouent dans les années cinquante, grâce aux psychotropes, des rapports épistémologiques de plus en plus étroits entre la psychopharmacologie, la neurobiologie et la psychiatrie. Les succès spectaculaires et incontestables des psychotropes vont conforter une manière organique de penser le fonctionnement cérébral, la maladie mentale et le psychisme, en suscitant un temps l’espérance d’une réduction neurochimique simple de la maladie mentale.

Notes :

1. La preuve de sa fonction neurotransmettrice au niveau central ne ser démontrée par D.R. Curtis qu’en 1958, ce qui marquera le début de l’utilisation systématique des techniques de microiontophorèse pour l’identification des neurotransmetteurs.

2. P. Deniker distingue plusieurs voies de recherches distinctes ayant men aux neuroleptiques : la voie chimique et pharmacologique (travaux de Bovet sur les antihistaminiques et de Halpern sur les phénothiazines) ; la voie de la physiologie humaine et de l’anesthésie réanimation (travaux de Leriche, Selye, Reilly, et surtout Laborit et Delay) ; la recherche de médicaents psychiatriques spécifiques (travaux de Daumezon, Guiraud, Delay et Deniker). Cf. Deniker P. Qui a inventé les neuroleptiques ? Confrontations Psychiatriques, 1975, n°13, p. 7-17

3. Le fameux LSD avait été synthétisé accidentellement en 1938 lors d’une étude sur les alcaloïdes synthétiques de l’ergot de seigle mais c’est dans les années cinquante qu’il découvrit fortuitement ses propriétés hallucinogènes. Son administration provoquant temporairement des tableaux psychopathologiques évoquant certaines manifestations de la schizophrénie, on l’utilisa alors pour analyser le développement de modèles chimiques de psychoses. Une masse considérable d’études consacrée à ce composé, parfois même préconisé en thérapeutique. Henri Baruk montrera par exemple que le LSD était très toxique mais ne provoquait pas de catatonie.

4. La réserpine en avait été isolée des feuilles de Rauwolfia par le chimistes en 1952, la même année que l’apparition de la chlorpromazine (travaux de Mueller-Schittler et Bein, après ceux de Raymond Hamet entre 1935 et 1947). L’utilisation de la réserpine en psychiatrie sera proposée par Kline deux ans plus tard, en 1954. En France son action pharmacologique sera étudiée par Delay, Deniker, Baruk. Ce dernier arrive à provoquer une catatonie expérimentale avec réserpine (mais pas avec la sérotonine et le LSD). C’est après que Steck ait montré les analogies d’action entre la réserpine et la chlorpromazine, en dépit de différences chimiques importantes, que Delay et Deniker proposeront le terme neuroleptique pour ce nouveau groupe de médicament (1955).

5. Sur l’histoire de la sérotonine, cf. Erspamer V., Historical Introduction : the italian contribution to the history of 5-hydroxytryptamine (entéramine, sérotonine), J. Hypert. (suppl), 1986, n°4 p. 83-85 ; Page I.H., The discovery of serotonin, Persp. Biol. Med., 1976, n°20, p. 1-8 ; Twarog B.M., Serotonin : history a discovery, Comp. Biochem. Physiol., 1988, n°91, p. 21-24.

6. Bayle (1822) avait insisté sur le rôle des troubles gastro-intestinau dans la genèse des maladies mentales. Buscaino (Naples) avait évoqué rôle des amines intestinales dans la pathogénie des schizophrénies et Baruk (1933) le rôle de la toxine du bacille intestinal dans la genèse de la schizophrénie. Il provoque une catatonie expérimentale par la toxine extraite du colibacille et propose comme application thérapeutique l’administration de serum anticolibacillaire aux schizophrènes.

7. Gaddum cité par Page I.H., Serotonin and the brain, In : The structure and function of nervous tissue, Bourne G.H., Academic Press, New York-London, 1969, p. 290.

8. Shore P.A., Silver S.L., Brodie B.B., Interaction of reserpine serotoni and lysergic acid diethylamide in brain, Science, 1955, n°122, p. 284-285.

9. Curzon G., How reserpine and chlorpromazine act : The impact of ke discoveries on the history of psychopharmacology. Trends in Pharmacol.Sci., 1990, n°11, p. 61-63.

10. Von Euler U.S., Noradrenaline, Springfield, Thomas, 1956, p.IX. L biochimie des catécholamines s’était élaborée par les travaux du groupe de Blashko (Oxford) dès les années quarante. Blashko avait postulé dès 1939, simultanément avec Holtz, que la DOPA (dihydroxyphénylalanine) formée à partir de la tyrosine, était le précurseur des catécholamines (dopamine, noradrénaline et adrénaline). La voie biosynthétique Tyrosine DOPA Dopamine Noradrénaline Adrénaline sera confirmée par les technique isotopiques vers le milieu des années cinquante, surtout par le groupe d’Udenfriend. C’est dans les années soixante qu’aura lieu l’isolement et la caractérisation des enzymes de la biosynthèse de la noradrénaline (et de la sérotonine).

11. Erankö O., Histochemistry of noradrenaline in the adrenal medulla of rats and mice, Endoc, 1955, n°57, p. 363-368.

12. Hillarp N., Hökfelt B., Histochemical demonstration of noradrenaline and adrenaline in the adrenal medulla, J. Histochem. Cytochem., 1955, n°3, p. 1-5. Hillarp N., Lagerstedt S., Nillsson B., The isolation of a granular fraction from the suprenal medulla containing the sympathomimetic catecholamines, Acta Physiol. Scand., 1953, n°28, p. 251-263.

13. Von Euler U.S., Hillarp N., Evidence for the presence o noradrenaline in submicroscopic structures of adrenergic axons, Nature, 1956, n°177, p. 44-45. Par la suite, Von Euler va se consacrer à l’étude des mécanismes de stockage, de libération et de recapture du neurotransmetteur. Dès 1958, il suggère le transport axonique qui sera démontré par Dahlström et Häggendal en 1966. Par ailleurs il constate que la stimulation prolongée du nerf splénique ne diminuait pas le contenu en noradrénaline de l’organe innervé, ce qui signifiait que la resynthèse était étroitement régulée. Un prix Nobel viendra récompenser ses travaux en 1970. Cf. Von Euler U.S., Adrenergic neurotransmitters functions, Nobel Lecture. In : Nobel Lectures, Physiology or Medecine, Nobel foundation Amsterdam-London-New York, Elsevier, 1972, p. 470-481.

14. Carlsson A., Lindqvist M., Magnusson T., 3, 4-dyhydroxyphenylalaline and 5-hydroxytrytophan as reserpine antagonists, Nature, 1957, n°180, p. 1200

15. Carlsson A., The occurence distribution and physiological role of catecholamines in the nervous system, Pharmacol. Rev., 1959, n°11, p. 490-493.

16. Ibid. Cf. aussi Hornykiewicz O., From dopamine to Parkinson’s Disease A personal research record. In : The neurosciences : Paths of discovery II, Samson F.E., Adelman G., Birkäuser, Boston, 1992, pp. 125-148.

17. Carlsson A., Trying to understand the brain’s chemical langage, In : The neurosciences : Paths of discovery II, Samson F.E., Adelman G. , Birkäuser, Boston, 1992, pp. 107-122.

18. Carlsson A., Lindqvist M., In vivo decarboxylation of alpha-methyl-dop and alpha-methyl-metatyrosine, Acta Physiol. Scand., 1962, n°54, p. 87-94.

19. Carlsson A., Perspectives on the discovery of central monoaminergic neurotransmission, Ann. Rev. Neurosci., 1987, n°10, 1335-1345.

20. Cf. Iversen (1967).Après les travaux de Blashko sur les MAO d’Axelrodsur la COMT, Carlsson précisera les modalités de ce catabolisme en fonction de la localisation des enzymes de dégradation. Les MAO apparaîtront intracellulaires et les COMT extracellulaires.

21. Glowinski J., Kopin I.J., Axelrod J., Metabolism of [H3] noreninephine in the rat brain, J. Neurochem., 1965, n°12, p. 25-30.

22. Carlsson A., Lindqvist M., Effect of chlorpromazine and haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine in mouse brain, Acta Pharmacol., 1963, n°20, p. 140-144.

23. Grâce aux techniques d’autoradiographie, on montrera par la suite qu neuroleptiques se fixent bien sur certains récepteurs dopaminergiques. La question du mode d’action des molécules antipsychotiques est évidemment loin d’être épuisée, comme celle de la réceptologie des psychoses… Pour une revue, Cf. Kandel E.R., Schwartz J.H., Jessell T.M., Principles of neural science, McGraw-Hill, New york, 4e, 2000.

24. L’utilisation combinée de l’autoradiographie, de la microscopi électronique et de l’ultracentrifugation avait conduit Axelrodà confirmer la localisation intragranulaire de la noradrénaline comme l’avait préconisé Von Euler et Hillarp. Au milieu des années soixante, la construction biochimique de la synapse noradrénergique est ainsi pratiquement achevée grâce aux travaux américains et suédois. Axelrod partagera un prix Nobel en 1970 avec Von Euler et Bernard Katz. Cf Axelrod J., Noradrenaline : fate and control of its biosynthesis, Nobel Lecture 1970. In : Nobel Lectures, Physiology or Medecine, Nobel Foundation, Amsterdam-London-New york Elsevier, 1972, p. 444-467.

25. Falck B., Hillarp N., Thieme G., Torp A., Fluorescence of catecholamines and related compounds condensed with formaldehyde, J. Histochem. Cytochem., 1962, n°10, p. 348-354.

26. Bloom F.E., General features of chemically identified neurons. In : Handbook of chemical Neuroanatomy, II� : Classical transmitters in the CNS, Bjöklund A., Hökfelt T., Amsterdam-New York, Elsevier, 1984, p. 1-22.

27. Woolley D.W., The biochemical bases of psychoses ; or the serotonin hypothesis about mental diseases., New York, Wiley, 1962.

28. Carlsson A., The impact of pharmacology on the problem of schizophrenia. In : Schizophrenia today, Kemali D., Oxford, Pergamon, 1976, p. 89-103 ; Snyders S.H., “the dopamine hypothesis of schizophrenia : focus on the dopamine receptor”, J. Psychiatr., 1976, 133, 197-207.

29. Glowinski J., Axelrod J., Inhibition of uptake of tritiated-noradrenaline in the rat brain by imipramine and structurally related compounds, Nature, 1964, n°204, p. 1318-1319 ; Carlsson A., Lindqvist M., Effect of antidepresssants agents on monoamine synthesis. In : Depressive Disorders, Garattini S., Schattauer F.K. , Stuttgart – New York, 1978, 95-105.

30. Glowinski J., Leçon inaugurale du 28 janvier 1983. In : Leçons sur le corps, le cerveau et l’esprit, Leçons rassemblées par A. Berthoz et M.H Grobras, Odile Jacob, Paris, 1999, p.100

31. Dans les années cinquante, l’extension de la neurochimie au niveau central et la logique humorale sera renforcée en outre par la naissance de la neuroendocrinologie (mise en évidence de la nature humorale du lien hypothalamo-hypophysaire) et des conceptions psychosomatiques. (mise en évidence de l’importance des facteurs humoraux dans la genèse des émotions)

Bibliographie sommaire.

On ne mentionnera ici que quelques sources secondaires contenant des témoignages des acteurs et/ou une bibliographie importante sur le sujet :

Carlsson A., Perspectives on the discovery of central monoaminergic neurotransmission, Ann. Rev. Neurosci., 1987, n°10, p. 19-40.

Dupont J-C, Histoire de la neurotransmission, Paris, PUF, 1999.

Parnham M.J., Bruinvels J., Discoveries in pharmacology, In : Psycho and neuro-pharmacology, Amsterdam-New York-Oxford, Elsevier, 1983.

Samson F.E., Adelman G. Eds, The neurosciences : Paths of discovery II, Boston, Birkäuser, 1992.

Worden F.G., Swazey J.P., Adelman G. Eds, The neurosciences : Paths of discovery I, Cambridge (Mass.), MIT Press, 1975.