Dans Misère de l’historicisme, Popper livre combat sur plusieurs fronts. Il s’en prend d’abord, à l’idée que les sciences sociales auraient pour mission d’établit les lois du développement historique, permettant de fonder des prophéties et au postulat même du déterminisme historique qui lui sert de fondement.
Il met ensuite en cause la croyance souvent exprimée que sciences de la nature et sciences de la société sont radicalement hétérogènes, et plaide au contraire pour leur unité méthodologique fondamentale : dans les deux cas, la rationalité du savoir consiste dans la recherche de régularités et dans la mise à l’épreuve critique rigoureuse des hypothèses proposées.
Enfin, il oppose à l’idéal d’une reconstruction utopiste de la société, à partir d’un plan global, l’idéal plus modeste et plus prudent d’un réformisme fragmentaire permettant la confrontation critique systématique des résultats espérés et des résultats obtenus. Il s’agit donc d’un ouvrage à la fois de philosophie politique et de méthodologie des sciences sociales, désormais classique.